Nel 1609 la Compagnia di S. Antonio di Città di Castello cedette ai Gesuiti la Chiesa e le case che possedeva per fondare un collegio per le scuole. Il Comune a sua volta collaborò con 600 scudi annui e 1500.

Nacquero così le prime scuole. Dal 1609 al 1661 i Padri allargarono il loro edificio, ne modificarono e ornarono la Chiesa aprendo una sufficiente piazza di fronte all'ingresso principale. Nel 1661 però, nonostante ulteriori finanziamenti dei Comune (scudi 8000 in luoghi di monte oltre altri scudi 1000), i Gesuiti chiesero e ottennero per debiti contratti l'allontanamento dalla città per dieci anni, protratto poi fino al 1682. Rientrati a Città di Castello ampliarono gradatamente la parte del convento destinata per ora al Collegio e ripresero l'attività di educatori che dopo un iniziale successo conobbe un declino irreversibile, finché nel 1773 il Papa Clemente XIV decretò la soppressione della Compagnia di Gesù.

Secondo Tommasini-Matteucci tutto questo dispiacque al Comune tifernate sia perché i Gesuiti erano ritenuti ottimi maestri sia perché si era alleggerito di una somma vistosa per il fine determinato, dell'istruzione che adesso vedeva letteralmente "andare in fumo". Lunghe e ricorrenti si fecero allora le trattative fra il Comune e i Gesuiti per sollecitarne il ritorno, mentre il Consiglio Comunale dei 16 maggio 1812 deliberò di supplicare Napoleone, "Imperatore e Re", per ottenere un Collegio di prima classe in cui riunire il Seminario Vescovile con le scuole elementari.

La scelta della sede adeguata cadde sull'ex Convento di S. Francesco, prima soppresso e poi occupato dalle Scuole comunali con Decreto imperiale del 9 aprile 1811. Sconfitto Napoleone, si cantò solennemente il "Te Deum" nel Duomo di Città di Castello per il ritorno di Pio VII, mentre il Governo Pontificio abolì, ad eccezione della fisica, i nuovi insegnamenti istituiti da quello francese nel 1810. Nel 1819 sono  state infine ripristinate le due cattedre di Jus civile e di aritmetica e geometria elementare, non essendovi in Seminario che quella di Jus canonico. Tante innovazioni comunque non evitarono che nel 1823 il Collegio dei Gesuiti venisse ancora chiuso , sebbene il Papa Pio VII avesse ricostituito la Compagnia di Gesù fin dal 1814.

Il Consiglio Comunale nella riunione del 15 dicembre 1823 "delibera di chiamare avanti al tribunale competente il Padre Superiore della Compagnia di Gesù, per l'adempimento delle convenzioni stabilite tra questa Comunità e la detta Compagnia, altrimenti questa si dichiari decaduta dal godimento dei beni concessile per aprire in questa città un Collegio per la pubblica istruzione a seconda delle antiche convenzioni". Nel 1834 fu invece il Seminario locale a istituire un pubblico Ginnasio-Liceo per i giovani che volessero dedicarsi soprattutto alle materie umanistiche.

Il Comune comunque non rinunciò al progetto di riavere i Gesuiti, che furono insistentemente richiamati nonostante l'opposizione del partito liberale che in quella occasione, per quanto i tempi lo consentivano, si oppose strenuamente alla proposta di richiamo. I tanto desiderati maestri tornano così a Città di Castello nel 1844 promettendo la costruzione di un Collegio-Convitto. "A tal fine acquistano in enfiteusi, per 99 anni, il vasto palazzo del marchese Luigi Bufalini il quale lo concede per farne un tempio alla religione e alla scienza e per contribuire ad un'opera eminentemente cittadina" .

Nel 1845 i Gesuiti riaprono finalmente le Scuole e il Collegio per il quale il Comune stanzia la somma di " 4000 scudi, dopo aver giudicato prudente stabilire che qualunque risoluzione non avrà il suo effetto se non si sciolga dagli impegni verso il Seminario". Intanto con una lettera del 12 novembre 1846 Giovanni Muzi, Vescovo di Città di Castello, comunica al Gonfaloniere Alippi che "Sua Santità Pio IX, proseguendo l'atteggiamento benevolo del predecessore Gregorio XVI, ha approvato tutto quello che il Comune aveva già deciso per questo Collegio di Padri Gesuiti". Un ulteriore effimero successo poichè nella notte del 12 marzo 1848 i famigerati Padri furono cacciati da Città di Castello, persuasi ad andarsene dallo stesso Vescovo Giovanni Muzi e dal suo pro-vicario Luigi Zannini. Le scuole tifernati conobbero così una nuova svolta. Il 10 novembre 1853 il Consiglio Comunale, d'accordo con il Vescovo, deliberò di unire le scuole comunali con quelle del Seminario, come " era stato fatto ai tempi di Pio VI" .Sono così nominati due deputati ecclesiastici dal Vescovo e due comunali dalla Magistratura affinché controllino l'andamento della scuola e il Vescovo "Protempore sia come ordinario, sia come Delegato della Bolla Quod Divina Sapientia, è il supremo superiore del Liceo Comunale".

In seguito nacque l'idea della istituzione di una "Scuola Reale" e il Ministro della Pubblica Istruzione deplora che il Municipio tifernate, pur avendone discusso, perseveri nella continuazione delle scuole ginnasiali comunali. Incoraggia di conseguenza le autorità a istituire una "Scuola Reale" che sarebbe stata in Italia il primo esempio di un "Istituto che fece prova ottima nei paesi più civili di Europa". Il Governo avrebbe partecipato alle spese perché l'opera del Municipio di Città di Castello fosse corrisposta da felici risultati.

Il 10 gennaio 1872 la proposta si realizza con l'inaugurazione della suddetta scuola, che per la prima volta in Italia comprende Ginnasio, Liceo, Scuola Tecnica e Istituto Tecnico con una sezione di Agronomia . Purtroppo non fu all'altezza delle aspettative e degli incoraggiamenti tanto che una ispezione ministeriale la giudicò negativamente al punto di impedire che fosse sede degli esami di licenza superiore per cui si propose di sostituirla con "un buon Ginnasio".

La Giunta Comunale pertanto, dopo la riunione del 7 maggio 1875, propose di ringraziare "tutti indistintamente i Professori della Scuola Reale e di istituire una Scuola Tecnica, un Ginnasio e un Liceo pareggiati ai governativi". Un elegante "buon servito" per chiedere poi la parificazione del Ginnasio tifernate dopo la chiusura della Scuola Reale decretata dal Ministero della Pubblica Istruzione.

 La richiesta fu accolta con decreto del 7 luglio 1880.